Azitromicina e COVID-19: o que a literatura científica nos diz?

Grupo Farmacologia Informa

Na busca por um tratamento eficaz contra a COVID-19, a azitromicina ganhou popularidade em estudos clínicos e prescrições off label, combinada com a cloroquina ou, principalmente, com a hidroxicloroquina. Atualmente, também já há relatos através de redes sociais e aplicativos de mensagens sobre o uso isolado da azitromicina e da sua associação com outros fármacos que estão sendo investigados para o tratamento da COVID-19.

A azitromicina é um antibiótico da classe dos macrolídeos, sendo aprovada para o tratamento de infecções por organismos sensíveis no trato respiratório inferior, como bronquite e pneumonia, e no trato respiratório superior, como sinusite e faringite. Também é indicada no tratamento de infecções de pele, otite e de algumas infecções genitais.

Estudos em células indicam que a azitromicina apresenta atividade antiviral contra diferentes vírus, incluindo ebola, zika e influenza (H1N1) (1,2), e um efeito sinérgico com a hidroxicloroquina contra o SARS-CoV-2 (3). Além disso, a azitromicina apresenta propriedades anti-inflamatórias que poderiam reduzir o processo inflamatório observado com a progressão da infecção por SARS-CoV-2 (4). No entanto, os achados clínicos mostram divergências quanto à eficácia da associação de hidroxicloroquina e azitromicina na terapia contra a COVID-19 (5,6,7,8). Ressalta-se ainda a limitação desses resultados em função destes estudos não terem sido realizados de forma controlada e randomizada.

De forma geral, a azitromicina é um medicamento bem tolerado pelos pacientes, apesar de estar associado a efeitos adversos graves como arritmia cardíaca. A observação do histórico e das condições clínicas do paciente são essenciais para avaliação dos benefícios e dos riscos do uso da azitromicina. Nesta avaliação inclui-se a possibilidade de interação medicamentosa com outros fármacos que também provocam alterações do ritmo cardíaco, como é o caso da cloroquina e da hidroxicloroquina (9,10).

Recentemente, um grupo de pesquisa publicou uma análise do risco de efeitos adversos com a hidroxicloroquina, onde foi observado um aumento de duas vezes do risco de mortalidade cardiovascular no primeiro mês de tratamento após associação com a azitromicina (11). Dois estudos observacionais indicaram alteração do eletrocardiograma dos pacientes que receberam a combinação de hidroxicloroquina e azitromicina, mas nenhuma morte por arritmia (12,13).

Dos 67 estudos clínicos encontrados hoje na plataforma clinicaltrials.gov, grande parte deles tem como objetivo avaliar os efeitos da combinação de cloroquina ou hidroxicloroquina com azitromicina, sendo que nenhum dos estudos registrados já foi finalizado. Desta forma, ainda não há dados científicos de estudos clínicos controlados randomizados que embasem a utilização eficaz e segura da azitromicina na prevenção e/ou tratamento da COVID-19.

O uso indiscriminado de antibióticos, como por exemplo por automedicação ou sem evidência de infecção bacteriana, pode levar à resistência bacteriana – seleção e proliferação das bactérias resistentes ao antibiótico. Os principais impactos desse fenômeno são a ineficácia dos antibióticos e, consequentemente, aumento do número e gravidade das infecções bacterianas (14).

De acordo com o Ministério da Saúde, os antibióticos devem ser utilizados na terapia de suporte à pacientes com COVID-19 que apresentam evidência de infecção bacteriana (15). A Organização Mundial da Saúde alerta que os antibióticos não devem ser utilizados para a prevenção e/ou tratamento da COVID-19, e somente devem ser usados em ambiente hospitalar para prevenir ou tratar infecções bacterianas secundárias (16).

Referências

(1) Damle B et al. Clinical pharmacology perspectives on the antiviral activity of azithromycin and use in COVID-19. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi: 10.1002/cpt.1857.

(2) Ohe M et al. Macrolide treatment for COVID-19: Will this be the way forward? Biosci Trends. 2020. doi: 10.5582/bst.2020.03058.

(3) Andreani J et al. In vitro testing of combined hydroxychloroquine and azithromycin on SARS-CoV-2 shows synergistic effect. Microb Pathog. 2020. 45:104228. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104228.

(4) Aghai ZH et al. Azithromycin suppresses activation of nuclear factor-kappa B and synthesis of pro-inflammatory cytokines in tracheal aspirate cells from premature infants. Pediatr Res. 2007. 62(4):483-8. doi: 10.1203/PDR.0b013e318142582d.

(5) Gautret P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.

(6) Molina JM et al. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Med Mal Infect. 2020. doi: 10.1016/j.medmal.2020.03.006.

(7) Gautret P et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: a pilot observational study. Travel Med Infect Dis. 2020. doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101663.

(8) Meyerowitz EA et al. Rethinking the role of hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19. FASEB J. 2020. 34(5):6027-6037. doi: 10.1096/fj.202000919.

(9) Sapp JL et al. Guidance on minimizing risk of drug-induced ventricular arrhythmia during treatment of COVID-19: A statement from the Canadian Heart Rhythm Society. Can J Cardiol. 2020. doi: 10.1016/j.cjca.2020.04.003

(10) Javelot H et al. COVID-19 and (hydroxy)chloroquine-azithromycin combination: Should we take the risk for our patients? Br J Clin Pharmacol. 2020. doi: 10.1111/bcp.14335.

(11) Lane JCE et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid widespread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. medRxiv. 2020.

(12) Saleh et al. The effect of chloroquine, hydroxychloroquine and azithromycin on the corrected qt interval in patients with SARS-CoV-2 infection. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2020. doi: 10.1161/CIRCEP.120.008662.

(13) Mercuro JN et al. Risk of QT Interval prolongation associated with use of hydroxychloroquine with or without concomitant azithromycin among hospitalized patients testing positive for coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.1834

(14) Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Uso indiscriminado de antimicrobianos e resistência microbiana. Boletim 03. 2010.

(15) Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Diretrizes para diagnóstico e tratamento da COVID-19. Versão 3. 17 de abril de 2020.

(16) WHO. Are antibiotics effective in preventing or treating COVID-19? https://www.who.int/news-room/q-a-detail/q-a-coronaviruses. Acesso em 04/05/2020.